Noggin (proteïne)
Noggin, ook bekend als NOG, is een eiwit dat betrokken is bij de ontwikkeling van veel lichaamsweefsels, waaronder zenuwweefsel, spieren en botten. Bij mensen wordt noggin gecodeerd door het NOG-gen.[1] Noggin is een homodimeer glycoproteïne met een cysteïneknobbel en heparinebindende segmenten. De moleculaire massa van noggin is 64 kDa.[2]
Noggin is een van de extracellulaire remmers van botmorfogenetische proteïnen (BMP's) en bindt aan BMP's in de extracellulaire matrix om te voorkomen dat ze zich binden aan BMP-receptoren, wat vervolgens de BMP-signalering remt.[3] Het remt ten minste BMP2, 4, 5, 6, 7, 13 en 14.[4]Noggin kan op het celoppervlak worden vastgehouden door heparansulfaatproteoglycanen (HSPG's), die de diffusie van Noggin reguleren en zo de vorming van een BMP-activiteitsgradiënt mogelijk maken.[3] Ook bindt noggin aan groeidifferentiatie factor (GDF5, GDF6) liganden.[5]
De aminozuursequentie van menselijke noggin is zeer homoloog aan die van ratten, muizen en klauwkikkers.
De naam van het proteïne, wat een slang-Engels woord is voor "hoofd", werd bedacht als verwijzing naar het vermogen om embryo's met grote hoofden te produceren bij blootstelling aan hoge concentraties noggin.[6]
Functie
Noggin is een signaalmolecuul dat een belangrijke rol speelt bij het bevorderen van somietpatronen in het zich ontwikkelende embryo.[7] Het wordt vrijgegeven door de chorda dorsalis en reguleert botmorfogenetisch proteïne 4 (BMP4) tijdens de ontwikkeling.[8] De afwezigheid van BMP4 zal de patroonvorming van de neurale buis en somieten van de neurale plaat in het zich ontwikkelende embryo veroorzaken. Het zorgt ook voor de vorming van het hoofd en andere dorsale structuren.[8]
Noggin is vereist voor een correcte ontwikkeling van het zenuwstelsel, somiet en skelet.[8] Experimenten bij muizen hebben aangetoond dat noggin ook een rol speelt bij leren, cognitie,[9] botontwikkeling,[10] en fusering van de neurale buis.[11] Heterozygote missense-mutaties (het nieuwe codon codeert voor een ander aminozuur) in het noggin-gen kunnen misvormingen veroorzaken zoals gewrichtsfusies en syndromen zoals het meervoudige synostosen-syndroom[12] (SYNS1) en symfalangisme met meervoudige anomalieën van handen en voeten[13] (SIM1).[8] SYNS1 verschilt van SYM1 doordat het heup- en wervelfusies veroorzaakt.[8] Het embryo kan ook kortere botten ontwikkelen, skeletelementen missen of meerdere synoviale gewrichten missen.[8]
Bij muizen in embryonale ontwikkeling, waarbij noggin en chordin ontbreken, heeft het dier vrijwel geen hoofd. Het is van belang dat wanneer bij deze muizen alleen noggin afwezig is, er slechts kleine fouten worden waargenomen in de ontwikkeling van de kop van het dier, wat duidt op een additieve bijdrage tussen de twee eiwitten.[14]
Verhoogde plasmaspiegels van noggin zijn waargenomen bij obese muizen en bij patiënten met een queteletindex van meer dan 27.[15] Bovendien is aangetoond dat noggin-uitputting in vetweefsel leidt tot obesitas.[16]
Werkingsmechanisme
Noggin, gecodeerd door het NOG-gen, bindt en inactiveert leden van de transforming growth factor β (TGF-β) superfamilie signalerende eiwitten, zoals botmorfogenetisch proteïne 4 (BMP4).
Door efficiënter door de extracellulaire matrices te diffunderen dan leden van de TGF-β superfamilie, kan noggin een hoofdrol spelen bij het vormen van morfogenetische gradiënten. Noggin lijkt pleiotrope effecten te hebben, zowel vroeg in de ontwikkeling als in latere stadia.
Ontdekking
Noggin werd oorspronkelijk geïsoleerd uit klauwkikkers. De ontdekking was gebaseerd op het vermogen van het organisme om de normale dorsaal-ventrale lichaamsas te herstellen in embryo's die kunstmatig ventraal waren gemaakt door ultraviolette behandeling. Noggin werd ontdekt in het laboratorium van Richard M. Harland en William C. Smith aan de Universiteit van Californië - Berkeley vanwege dit vermogen om secundaire asvorming te induceren in klauwkikkerembryo's.[17]
Klinische betekenis
Noggin-eiwitten spelen een rol bij de kiemblad-specifieke afleiding van gespecialiseerde cellen. De vorming van zenuwweefsel, de chorda dorsalis, haarzakjes en oogstructuren ontstaan vanuit de ectoderm kiemblad. Noggin-activiteit in het mesoderm maakt plaats voor de vorming van kraakbeen, bot- en spiergroei, en in het endoderm is noggin betrokken bij de ontwikkeling van de longen.[2]
Vroege craniofaciale ontwikkeling wordt sterk beïnvloed door de aanwezigheid van noggin, in overeenstemming met de verschillende weefselspecifieke vereisten. Noggin beïnvloedt de vorming en groei van het gehemelte, de onderkaak en de schedel door zijn interactie met neurale lijstcellen. Muizen met een gebrek aan het NOG-gen blijken een uitgroei van de onderkaak en een gespleten gehemelte te hebben. Een andere craniofaciale gerelateerde misvorming als gevolg van de afwezigheid van noggin is geleidingsverlies veroorzaakt door ongecontroleerde uitgroei van de ductus cochlearis en spiralisering.[18]
Onlangs zijn er verschillende heterozygote missense-mutaties (het nieuwe codon codeert voor een ander aminozuur) humane NOG-mutaties geïdentificeerd in niet-verwante families met meervoudige synostosen-syndroom (SYM1) en symfalangisme met meervoudige anomalieën van handen en voeten (SYNS1); zowel SYM1 als SYNS1 hebben meervoudige gewrichtsfusie als hun voornaamste kenmerk en komen overeen met dezelfde regio op chromosoom 17 (17q22) als NOG. Deze mutaties duiden op functionele haploinsufficiëntie waarbij de homozygote vormen embryonaal dodelijk zijn.[2]
Al deze NOG-mutaties hebben evolutionair geconserveerde aminozuurresiduen gewijzigd.
Mutaties in dit gen zijn in verband gebracht met afwijkingen in het middenoor.[19]
Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Noggin (protein) op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
- ↑ Entrez Gene: NOG noggin.
- ↑ a b c Krause C, Guzman A, Knaus P (April 2011). Noggin. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 43 (4): 478–81. PMID 21256973. DOI: 10.1016/j.biocel.2011.01.007.
- ↑ a b Truchan, K., Osyczka, A.M. Noggin promotes osteogenesis in human adipose-derived mesenchymal stem cells via FGFR2/Src/Akt and ERK signaling pathway. Sci Rep 14, 6724 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-56858-w
- ↑ Blázquez-Medela AM, Jumabay M, Boström KI (May 2019). Beyond the bone: Bone morphogenetic protein signaling in adipose tissue. Obesity Reviews 20 (5): 648–658. PMID 30609449. PMC 6447448. DOI: 10.1111/obr.12822.
- ↑ Costamagna, D., Mommaerts, H., Sampaolesi, M. et al. Noggin inactivation affects the number and differentiation potential of muscle progenitor cells in vivo. Sci Rep 6, 31949 (2016). https://doi.org/10.1038/srep31949
- ↑ Oppenheimer SB (1995). The Discovery of Noggin. The American Biology Teacher 57 (5): 264–266. DOI: 10.2307/4449989.
- ↑ Hirsinger E, Duprez D, Jouve C, Malapert P, Cooke J, Pourquié O (November 1997). Noggin acts downstream of Wnt and Sonic Hedgehog to antagonize BMP4 in avian somite patterning. Development 124 (22): 4605–14. PMID 9409677. DOI: 10.1242/dev.124.22.4605.
- ↑ a b c d e f Marcelino J, Sciortino CM, Romero MF, Ulatowski LM, Ballock RT, Economides AN, Eimon PM, Harland RM, Warman ML (September 2001). Human disease-causing NOG missense mutations: effects on noggin secretion, dimer formation, and bone morphogenetic protein binding. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (20): 11353–8. PMID 11562478. PMC 58733. DOI: 10.1073/pnas.201367598.
- ↑ Xu H, Huang W, Wang Y, Sun W, Tang J, Li D, Xu P, Guo L, Yin ZQ, Fan X (January 2013). The function of BMP4 during neurogenesis in the adult hippocampus in Alzheimer's disease. Ageing Research Reviews 12 (1): 157–64. PMID 22698853. DOI: 10.1016/j.arr.2012.05.002.
- ↑ Potti TA, Petty EM, Lesperance MM (August 2011). A comprehensive review of reported heritable noggin-associated syndromes and proposed clinical utility of one broadly inclusive diagnostic term: NOG-related-symphalangism spectrum disorder (NOG-SSD). Human Mutation 32 (8): 877–86. PMID 21538686. DOI: 10.1002/humu.21515.
- ↑ Liu A, Niswander LA (December 2005). Bone morphogenetic protein signalling and vertebrate nervous system development. Nature Reviews. Neuroscience 6 (12): 945–54. PMID 16340955. DOI: 10.1038/nrn1805.
- ↑ Meervoudige synostosen-syndroom Orphanet
- ↑ Symfalangisme met meervoudige anomalieën van handen en voeten Orphanet
- ↑ Harris, WA, Sanes, DH, Reh, TA (2011).Development of the Nervous System (Third edición). Boston: Academic Press. p. 15. ISBN 0-12-374539-X.
- ↑ Sawant A, Chanda D, Isayeva T, Tsuladze G, Garvey WT, Ponnazhagan S (April 2012). Noggin is novel inducer of mesenchymal stem cell adipogenesis: implications for bone health and obesity. The Journal of Biological Chemistry 287 (15): 12241–9. PMID 22351751. PMC 3320975. DOI: 10.1074/jbc.m111.293613.
- ↑ Blázquez-Medela AM, Jumabay M, Rajbhandari P, Sallam T, Guo Y, Yao J, Vergnes L, Reue K, Zhang L, Yao Y, Fogelman AM, Tontonoz P, Lusis AJ, Wu X, Boström KI (April 2019). Noggin depletion in adipocytes promotes obesity in mice. Molecular Metabolism 25: 50–63. PMID 31027994. PMC 6600080. DOI: 10.1016/j.molmet.2019.04.004.
- ↑ Valenzuela DM, Economides AN, Rojas E, Lamb TM, Nuñez L, Jones P, Lp NY, Espinosa R, Brannan CI, Gilbert DJ (September 1995). Identification of mammalian noggin and its expression in the adult nervous system. The Journal of Neuroscience 15 (9): 6077–84. PMID 7666191. PMC 6577675. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.15-09-06077.1995.
- ↑ Masuda S, Namba K, Mutai H, Usui S, Miyanaga Y, Kaneko H, Matsunaga T (May 2014). A mutation in the heparin-binding site of noggin as a novel mechanism of proximal symphalangism and conductive hearing loss. Biochemical and Biophysical Research Communications 447 (3): 496–502. PMID 24735539. DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.04.015.
- ↑ Lindquist NR, Appelbaum EN, Acharya A, Vrabec JT, Leal SM, Schrauwen I (2019) A start codon variant in NOG underlies symphalangism and ossicular chain malformations affecting both the incus and the stapes. Case Rep Genet 2019:2836263
